Злокачественный рост, или возникновение опухолей, следует рассматривать как особый патологический способ развития клеток. Переход к патологическому развитию возможен для клеток различных тканей многоклеточных животных и растений.
Кариотип опухолевых клеток[]
Содержание ДНК в ядрах[]
Содержание ДНК в ядрах опухолевых клеток в большинстве случаев очень изменчиво, что отражает частые изменения числа хромосом. Давно известно, что хромосомный набор раковых клеток отличается от такового нормальных клеток. Причиной этого являются частые нарушения митоза и возникновение полиплоидных и анеуплоидных ядер. В ходе изучения процесса малигнизации клеток было выяснено, что он тесно связан с реорганизацией генома, которая нередко выражается структурными или численными изменениями хромосом и их отдельных районов. Для раковых клеток характерна значительная изменчивость числа хромосом в пределах одной опухоли. Наиболее распространенное число хромосом в пределах одной опухоли называют модальным или стволовым числом хромосом, а клетки, к которым принадлежат указанные хромосомы, – стволовой линией. Такая гетерогенность опухолевых клеток имеет адаптивный характер. В ходе развития опухоли изменяется ее клеточный состав и часто происходит смена стволовой линии, т. е. отбор клеток, наиболее приспособленных к меняющимся условиям существования опухоли в больном организме. Следовательно, неоднородность обеспечивает устойчивость опухоли. Наиболее активно делятся клетки стволовой линии, а клетки остальных линий не принимают активного участия в росте опухоли.
Вариативность кариотипа[]
Изменение числа хромосом у опухолевых клеток – очень распространенное явление, но это не единственная причина возникновения генотипической изменчивости и гетерогенности. Известны случаи, когда раковые клетки не отличаются от нормальных по числу хромосом, но это не означает, что кариотип их будет нормальным и одинаковым в пределах данной опухоли. Например, у раковых клеток было обнаружено явление псевдоплоидии (число хромосом равно диплоидному), но часть хромосом нормального набора у них утрачена, а другие имеются в избыточном количестве. Возможны также и различные структурные изменения отдельных хромосом. Новелл и Хангерфорд (1960) установили, что в злокачественных клетках больных миелоидным лейкозом имеется нехватка (делеция) большого участка длинного плеча одной из хромосом 21-й пары. Такую хромосому стали называть «филадельфийской хромосомой». При других формах лейкозов и злокачественных опухолей эта хромосома не наблюдалась, но были обнаружены иные структурные изменения хромосом 21-й пары.
Хромосомные перестройки[]
Известны многочисленные примеры хромосомных перестроек, которые либо обуславливают предрасположенность к развитию онкологических заболеваний, либо могут являться прямой причиной злокачественной трансформации. Опухолевая прогрессия часто связана с появлением клеточных клонов, несущих новые хромосомные перестройки и отличающихся от исходных целым рядов признаков, имеющих непосредственное значение для прогнозирования развития заболевания и выбора оптимальной стратегии лечения. Неизвестно, являются ли изменения хромосомного аппарата раковых клеток первичными, т. е. предваряющими начало злокачественного роста, или же представляют собой следствие процесса малигнизации. Ответ на этот вопрос, чрезвычайно важный для выяснения причин злокачественного роста, можно получить лишь в итоге широкого проведения генетических и цитогенетических исследований.
Реорганизация генома при малигнизации клеток[]
Первые систематические исследования реорганизации клеточных структур при злокачественных новообразованиях были выполнены еще в 1890 году Хансеманном. Четверть века спустя Бовери выдвинул предположение о приобретении опухолевыми клетками наследуемых изменений в виде нарушения геномного баланса. Это соответствует теории опухолегенеза, основанной на соматических мутациях, которые в настоящее время рассматриваются как один из важнейших компонентов канцерогенеза.
Впервые прямая связь между конкретной хромосомной перестройкой и определенным типом злокачественно заболевания была установлена в 1960 году Новеллом и Хангерфордом. Обнаружение филадельфийской хромосомы (Ph), как типичной хромосомной аномалии при хронической миелоидной лейкемии стимулировало интенсивные цитогенетические исследования. Однако, вместо выявления небольшого числа хромосомных перестроек, непосредственно связанных с развитием определенных типов опухолей, было обнаружено огромное разнообразие аберрантных кариотипов, в том числе и при сравнении казалось бы идентичных новообразований. В свете этих данных предположение об определяющем значении хромосомных перестроек в их возникновении стало представляться неоправданным. В 60-е годы превалировало мнение, что хромосомные перестройки возникают преимущественно в ходе опухолевой прогрессии и не имеют существенного значения при патогенезе.
Положение принципиально изменилось после появления методов дифференциального окрашивания хромосом. Новые методы цитологического анализа хромосом, открыли возможности идентификации не только индивидуальных хромосом человека, но их отдельных районов. Это позволило детально описать огромное число кариотипически аномальных злокачественных и доброкачественных неоплазий. К июлю 1996 года были опубликованы результаты анализа 26523 опухолей, несущих различные хромосомные аномалии. Результаты этих исследований были суммированы в 5-ом издании Каталога хромосомных аберраций при онкологических заболеваниях.
Одновременно с накоплением этих данных в 80-е годы были получены результаты молекулярно-биологических исследований, которые значительно расширили наши представления о механизмах неопластических процессов. Значительное число точек разрывов-воссоединений хромосом было охарактеризовано на молекулярном уровне. В результате было выделено два класса генов, которые часто оказывались локализованными в районах близких к местам хромосомных перестроек: онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста. Первым описанным случаем активации онкогена в результате хромосомной перестройки оказался перенос онкогена MYC в район транскрипционно активных иммуноглобулиновых генов. Следствием такого переноса является развитие лимфомы Беркитта. Таким образом, хромосомная перестройка приводит к изменению регуляции онкогена, выражающемуся в его активации. Значительное число подоб-ных примеров было обнаружено при анализе сбалансированных хромосомных перестроек: транслокаций и инверсий в различных типах неоплазий.
В последнее десятилетие было показано существование другого механизма, посредством которого хромосомные перестройки могут приводить к малигнизации клеток. Инактивация генов-супрессоров опухолевого роста может быть следствием делеции хромосомного района или потери всей хромосомы. В пользу этой концепции говорят результаты исследований наследственных форм онкологических заболеваний, например: таких как ретинобластома, опухоль Вильмса. Потеря районов, содержащих гены-супрессоры опухолевого роста, была убедительно продемонстрирована совместными цитогенетическими и молекулярно-биологическими исследованиями. Предполагается, что такой механизм имеет место при возникновении значительного числа различных карцином.
При проведении достаточного объема исследований было показано присутствие типичных хромосомных перестроек для большого числа неоплазий человека. В это же время стала очевидной клиническая значимость данных хромосомного анализа при постановке окончательного диагноза, выбора стратегии лечения и контроля эффективности проводимой терапии.
Литература[]
- Дегтярева М. М., Карамышева Т. В., Саблина О. В. Молекулярно-цитогенетическая диагностика сложных хромосомных перестроек при остром миелоидном лейкозе // Клиническая онкология и гематология, № 2, 2000.
- Константинов А. В. Цитогенетика. — Минск, 1971.
- Рубцов Н. Б., Карамышева Т. В. Системы идентификации гомологичных районов хромосом: сравнительная цитогенетика млекопитающих и хромосомные патологии человека. — Новосибирск, 1996.
- Klein G. Multiple phenotypic consequences of the Ig/Myc translocation in B-cell-derived tumors. // Genes Chromosom. Cancer, 1989.
- Mitelman F., Mertens F, Johansson B. A breakpoint map of recurrent chromosomal rearrngements in human neoplasia. // Nature Genetics. Special issue, 1997.
- Rabbitts T. Chromosomal translocations in human cancer. // Nature, 1994. — V. 372.